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爱维莫潘原料及胶囊剂

【中文名】:爱维莫潘(alvimopan)
【通用名】:alvimopan
【商品英文名】:Entereg
【CAS】: 156053-89-3(无水物),170098-38-1 (2H2O)
【化学名称】:[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl] methyl]-3-phenylpropanoyl]amino]acetic acid dehydrate
分子式:C25H32N2O4?2H2O
分子量:460.56
剂型及规格:胶囊剂,12mg

【注册分类】化药3类
【项目简介】爱维英潘(Alvimopan)是由该药由葛兰素史克公司 (GSK)与阿道罗(Adolor)公司联合开发,爱维莫潘 (alvimopan,ADL-8.2698,LY.246736)于2008年 5月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于肠道切除术后患者的胃肠道功能早期恢复,商品名为Entereg。爱维莫潘为一种新型的外周μ型阿片受体拮抗剂,临床上用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱,特发性便秘以及肠易激综合症等。
【药理作用】
1、作用机理
爱维莫潘是一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗药。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用,在手术中,特别是腹部手术,由于使用阿片类镇痛药物,使得胃肠道机能失常,表现为厌食、恶心、胀气、腹胀、排便减少以及肠梗阻等。使用选择性的阿片受体拮抗药可以有效的缓解上述症状。爱维莫潘是一种高选择性的外周μ 型阿片受体拮抗剂。阿片及阿片受体在调节胃肠道机能中有着重要的作用,目前研究得较多的阿片受体有μ、κ和 δ三种。药理研究显示,爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力,尤其是对μ 型受体具有高度的选择性。爱维莫潘对μ、 κ和δ三种受体的亲和常数(Ki)分别为0.77、40和 4.4nmol/L。在动物模型中,爱维莫潘表现出长效、高强度的μ受体拮抗作用,可有效抵抗由mafei 诱导的小鼠胃肠道转运抑制和抵抗mafei或洛哌丁胺对蓖麻油小鼠腹泻模型的抑制作用。无论是口服还是静脉注射,爱维莫潘都选择性地拮抗mafei的外周作用,而对mafei通过中枢介导的镇痛作用没有影响。爱维莫潘酰胺水解产物可能对爱维莫潘的持久胃肠道效应有贡献。
2、药代动力学
人口服爱维莫潘的生物利用度极差,仅为6%,绝大部分药物处于胃肠道中。动物和人体口服爱维莫潘的生物利用度极差,犬口服爱维莫潘的生物利用度仅为0.03%。犬和兔静脉注射爱维莫潘后的药物半衰期仅为10分钟。在长期给药试验中,无论是口服还是静脉注射,绝大部分药物均分布于胃肠道,没有药物蓄积。,保证药物在局部发挥作用。人体口服爱维莫潘12mg后,少量吸收,Cmax为 14ng/mL,tmax为1.5~3.0h,t1/2为 1.3h。药物吸收后,迅速被清除,药物不能透过血脑屏障。药物在肠道菌作用下部分被代谢,肝脏不参加药物代谢,原药及代谢产物经粪便排除。
【市场前景】  术后肠阻塞(Post-operative ileus,POI)见于所有腹部手术之中,其发生机理较为复杂,目前尚不完全清除,主要表现为:腹痛、恶心、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排便延迟等。POI给患者术后恢复带来麻烦,并推延长患者住院时间,造成很大的经济负担,如何克服POI和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物进行治疗,主要的方法是一些简单的支持治疗,效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安全性好的药物对POI的治疗以及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物,其独特的外周作用机理使得其具有很高的靶向特点。爱维莫潘进对胃肠道的μ型阿片受体发挥拮抗作用,由于不能透过血脑屏障,因此对由中枢神经介导的阿 片效应没有影响,不影响手术中阿片类镇痛药物的使用。爱维莫潘具有疗效确切,不良反应小的优势,其在手术的应用中具有良好的前景。
【知识产权】  本品在国内没有化合物专利,用于术后恢复胃肠道功能也不涉及用途专利,因此开发爱维莫潘不涉及知识产权纠纷。
【开发进度】本品由Adolor公司与史克公司联合开发,目前在美国已经上市。国内尚未见有厂家开发、生产或上市。目前我公司已完成临床前的工艺研究,正进行稳定性考察。